當時楊嗣昌已鬚髮皆白，罹患重病，他在崇禎十四年，1641年正月八日就向皇帝感嘆：「此身之憂勞病瘁，日嘔痰血，夜不得眠，奄奄垂斃，不敢言矣！更兼襄庫餉無半文，督臣移咨可駭，臣愈增憂憤，不知死所。」

    二月二十八日，楊嗣昌為追擊出川的張獻忠而行軍至夷陵時，得知洛陽、襄陽相繼失守及二王被殺的消息時，深感無顏面對皇帝，徹底崩潰。

    從此楊嗣昌飲食不進，走到荊州沙市徐家園時便臥床不起，一切事務交給監軍萬元吉處理，並通知家屬來荊州見他最後一面。

    三月初一日，楊嗣昌死於沙市。

    關於他的死因，有記載他是自縊或服毒而死，但都是傳聞之詞，其實是因為洛陽、襄陽失守成為壓倒駱駝的最後稻草，使本已重病在身的楊嗣昌驚憂交加而死。

    楊嗣昌去世後，崇禎帝親撰祭文，追贈太子太傅，並哀嘆：「自楊嗣昌歿，無復有能督師平賊者。」

    雖然崇禎皇帝朱由檢也下令追究楊嗣昌使二藩淪陷的責任，但最終以「議功」之例免罪。

    針對攻擊楊嗣昌的上疏，崇禎帝也一概留中。

    朱由檢把六部九卿、科道等官召進宮內，宣佈：「楊嗣昌系朕簡用，用兵不效，朕自鑒裁；況尚有才可取。」

    接着朱由檢訓斥上疏的臣工是「大家排斥，意欲沽名。本該重治，爾等又說朕庇嗣昌，姑饒這一遭。」

    楊嗣昌以輔臣之禮葬於龍陽縣，兩年後張獻忠破武陵，扒開楊嗣昌的墳墓並燒其靈柩。

    針對愈演愈烈的明末農民起義，楊嗣昌奪情起復兵部尚書後，就於崇禎十年，1637年四月十六日在《敬陳安內第一要務疏》中向崇禎帝提出了「四正六隅十面網」的剿匪戰略。

    楊嗣昌將農民軍重點活躍的陝西、河南、湖廣、鳳陽作為「四正」，這四處的巡撫對農民軍以剿為主，以防為輔。

    將「四正」周邊的延綏、山西、山東、應天、江西、四川作為「六隅」，這六處的巡撫對農民軍以防為主，以剿為輔。

    「四正六隅」合為「十面網」，如果農民軍在陝西，那麼陝西、四川、湖廣、河南、延綏、山西各巡撫張網六面合圍。

    以此類推，農民軍出現在「四正」任一地區，都會有六個巡撫張網以圍困之，而五省總督和五省總理則負責剿殺。

    這是楊嗣昌抓住農民軍流動作戰的特點，而精心設計的圍堵戰略。

    楊嗣昌鑑於農民軍主要活動於夏秋兩季，冬春兩季天寒地凍不便流動，所以他選擇今冬明春，十二月、正月、二月，三個月作為圍剿之期，把主戰場擺在河南、陝西兩省，分別包圍，各個擊破，決不能讓盤踞在陝西的闖將李自成、過天星惠登相等部進入河南，也不能讓河南、湖廣等處的各部與之會合。

    為此，嚴令陝西巡撫阻斷於商南、雒南，鄖陽撫治阻斷於鄖陽、襄陽，湖廣巡撫阻斷於德安、黃州，安慶巡撫阻斷於英山、六安，鳳陽巡撫阻斷於潁州、毫州，應天巡撫堵於潛山、太湖，江西巡撫堵於黃梅、廣濟，山東巡撫堵於徐州、宿州，山西巡撫橫截於陝州、靈寶，保定巡撫飛渡延津一帶。

    然後五省總理熊文燦率邊兵，監軍太監劉元斌率禁軍，河南巡撫率左良玉、陳永福部，同心併力，合剿中原，擺出不盡不休的架勢。

    倘闖將、過天星等部越潼關東出，則總督洪承疇率左光先、曹變蛟、祖大弼等部追蹤東出，務求合殲於中原。

    對於這樣的佈置，楊嗣昌顯得信心十足，向皇帝保證：「下三個月苦死工夫，了十年不結之局」。

    雖然楊嗣昌未能完成「三月滅賊」的許諾，但在之後一年中確實起效，張獻忠走投無路，接受招安，李自成被追剿得僅剩十八騎，其他各支農民軍也相繼表示投降，風雨飄搖的明王朝一度有迴光返照之象。

    但楊嗣昌與滿清和談的計劃流產，導致崇禎十一年，1638年冬清兵入塞，崇禎帝急忙把圍剿農民軍的洪承疇、孫傳庭等調入京師勤王，楊嗣昌非常反對，力爭：「賊未絕種，承疇、傳庭宜留一人於彼鎮壓。」

    崇禎帝為解燃眉之急，拒不接納。

    隨着崇禎十二年，1639年五月張獻忠再舉反旗，楊嗣昌的「四正六隅十面網」的