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    【739/740明天中午放出】

    研究背景

    儘管在手術、放療和分子靶向治療方面取得了進展，非小細胞肺癌的死亡率仍然很高。燃武閣 www.ranwuge.com針對程序性細胞死亡蛋白配體1(pd-l1)程序性細胞死亡蛋白1(pd-1)軸的ici通過激活細胞毒性t細胞活性來促進腫瘤細胞的殺傷。雖然這些抑制劑已經被批准用於晚期clc的治療，但由於腫瘤微環境(t)中存在多種免疫抑制屏障，大多數患者幾乎沒有臨床獲益。因此，迫切需要努力尋找能夠克服這些屏障，提高ici療效的免疫調節劑。rt具有潛在的免疫調節特性，因為它可以觸發免疫原性細胞死亡和激活抗原提呈細胞，使腫瘤特異性t細胞交叉激活，不僅可以限制原發腫瘤的生長，還可以產生針對遠處(非內窺鏡)轉移灶的全身性效應。不幸的是，最佳的rt劑量和潛在的分子機製取決於癌症的類型，對於非小細胞肺癌，包括誘導最佳免疫調節的測序和劑量/分割方案，目前還知之甚少。新出現的證據支持ici和rt聯合治療包括clc在內的各種腫瘤類型的可能性。一項i期試驗顯示，以前接受過放射治療的clc患者在接受ici治療的情況下比沒有接受過rt治療的患者有更長的無進展生存期。然而，由於之前的試驗缺乏確定的分子機制，目前的臨床試驗測試這種組合是由經驗選擇指導的，而這些選擇可能並不是最優的。在這裏，我們提供了機械性的見解，可能會加速非小細胞肺癌rt和ici聯合治療的發展。

    ?技術路線?

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    ?研究結果?

    特定劑量的rt可增強pd-1阻滯劑的療效

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    在正在進行的人類和鼠腫瘤的研究中，已經報道了不同劑量的低分割rt，並提出了劑量和分割的關鍵重要性。因此，我們首先優化了微計算機斷層掃描(μct)引導下的kp1荷瘤肺rt方案，該方案可以提高pd-1抑制的治療效果。我們測試了一種先前報道在乳腺癌模型中具有免疫調節活性的rt方案：8gy連續3天(8gy3)，以及兩種較低劑量的方案，4gy3和05gy3(圖1)。值得注意的是，4gy3(4gy-rt)聯合pd-1抗體可顯著控制腫瘤(圖1b，c)並提高存活率(圖1d)。此外，40的小鼠無瘤存活，而僅接受pd-1抗體治療的隊列小鼠的無瘤存活率為10。與單獨抑制pd-1相比，05gy3和8gy3的其他劑量聯合pd-1抑制並不能顯著控制腫瘤或提高生存率(圖1e，f)。

    通過聯合治療獲得持久的t細胞活性

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    為了闡明不同放療劑量的不同影響，我們在最後一次放療後1d(放療開始後第4天)檢測了t細胞浸潤和細胞因子的產生。在所有被檢查的隊列中，4gy-rt顯示在腫瘤胰島浸潤的cd8+t細胞數量最多(圖2和擴展數據圖1)，在kp1肺中干擾素-γ+/腫瘤壞死因子-α+/cd4+t細胞和gzb+/cd8+t細胞數量最多(圖2b，c和擴展數據圖1b)。這些4gy-rt誘導的t細胞活性與其抑制pd-1的協同作用是一致的。越來越多的t細胞被招募到kp1肺部，逐漸獲得功能障礙的表型，表現為cd4+t細胞的效應細胞因子表達減少，如干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α(擴展數據圖2，b)。為了確定4gy-rt是否增強了原有t細胞的功能，我們用1p受體抑制劑fty720治療kp1小鼠，fty720可以阻止活化的t細胞從淋巴結流出(擴展數據圖2c)。正如預期的那樣，fty720治療通過減少循環t細胞(擴展數據圖2d)，將4gy-rt的效果局限於肺部原有的t細胞。與對照組相比，fty720取消了4gy-rt增加干擾素-γ+/腫瘤壞死因子-α+/cd4+t細胞和gzb+/cd8+t細胞的能力(擴展數據圖2e)。因此，在fty720處理的小鼠中，4gy-rt和抗pd-1聯合治療的效果被取消(擴展數據圖2f)。這些發現表明，4gy-rt並不能重新激活t中原有的功能紊亂的t細胞。

    4gy-rt治療可激活t中的肺駐留棒狀細胞

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